Una delle più grandi sfide nel campo della biomedicina è di avere una visione unificata di osservazioni fatte su scale spaziali che vanno dalla molecolare (microscopica) alla cellulare (mesoscopica) fino all'intero organismo (macroscopica). I modelli multiscala sono stati usati in campi come la cardiologia, nell'angiogenesi tumorale e nelle neuroscienze. Più di recente, tali modelli sono diventati una risorsa sempre più importante per affrontare questioni immunologiche pure. La modellistica multiscala mira ad integrare la descrizione matematica e computazionale di processi operanti su scale spazio-temporali variabili e/o con diversi livelli organizzativi. Negli ultimi 20 anni il paradigma multiscala è diventato una risorsa importante per indagare diversi processi fisiopatologici come ad esempio quelli riguardanti il sistema cardiovascolare, il sistema nervoso, la crescita del tumore, la formazione epidermica, la guarigione di ferite e l'ingegneria dei tessuti.

La letteratura rivela che una delle tendenze più recenti e in rapido sviluppo nella ricerca del multiscala è data da applicazioni di tipo immunologiche. In particolare pone in risalto i tentativi fatti per approfondire la nostra comprensione dei meccanismi di infezioni e di processi infiammatori, nonché nel suggerire trattamenti migliori di disturbi immunologici comuni.

La modellazione del sistema immunitario e dell'infiammazione è paradigmatica delle ben note difficoltà tecniche derivanti dalla necessità di colmare diversi paradigmi di modellazione su scale diverse (ad esempio, modelli discreti e continui, deterministici e stocastici, tempi caratteristici veloce e lento, ecc). Ulteriori problemi riguardano la gestione di instabilità numeriche derivanti da modelli formulati su scale diverse; i problemi relativi alla stima dei parametri; la sensibilità dei risultati della simulazione per un gran numero di parametri; il controllo e l'ottimizzazione; le grandi esigenze di calcolo; la standardizzazione e la riutilizzabilità dei modelli sviluppati.

Un'altra considerazione che viene fuori è che i modelli multiscala del sistema immunitario sono difficilmente realizzabili se non nell'ambito della modellistica discreta (cioè a bassa granularità), almeno per quanto riguarda la scala mesoscopica. Questo ha dei pro e dei contro. I vantaggi ben noti di lavorare con modelli ad agenti devono essere pesati con lo svantaggio proveniente dal fatto che la granularità dei modelli discreti incapsula concetti generali in termini quantitativi. Pertanto, anche se fornisce un buon metodo per valutare la combinabilità dei concetti a livello quanto meno logico, tale implementazione multiscala ha una minore probabilità di raggiungere un'elevata precisione e può pertanto condurre l'investigazione su un sentiero sbagliato. Con l'esplosione di dati "omici", un problema aperto e fondamentale nella modellazione multiscala è quello di collegare dati di genomica, trascrittomica e metabolomica con caratteristiche fenotipiche di livello superiore.

I modelli multiscala immunologici sono direttamente appicabili ad una vasta gamma di patologie, con la speranza di contribuire a valutare l'efficacia dei trattamenti, e di ottimizzare regimi terapeutici. In questo senso, tali modelli rientrano chiaramente nell'ambito della medicina computazionale in particolare se si considera la possibilità di adattare i modelli per tener conto delle "firme immunologiche" specifiche del paziente. A tale proposito vale la pena notare come queste parole risuonano pienamente con l'iniziativa della ricerca Europea intitolata Virtual Physiological Human, che, tra gli altri obiettivi, mira a integrare modelli di vari organi in un modello computerizzato unificato dell'organismo umano in grado di predire la risposta a perturbazioni terapeutiche per diverse condizioni fisiologiche e patologiche.

Un team presso l'istituto IAC-CNR, ha realizzato uno di tali modelli nell'ambito di un progetto di ricerca finanziato dalla Comunità Europea (MISSION-T2D) dedicato alla modellistica del diabete di tipo 2. Per questa patologia è fondamentale combinare modelli dell'infiammazione a livello cellulare con modelli del metabolismo a livello molecolare. Inoltre, la descrizione corretta dell'infiammazione, che è un fenomeno molto complesso, richiede l'integrazione di dinamiche inter-cellulari (cioè una descrizione della scala mesoscopica) con la specifica intra-cellulare di eventi quali l'attivazione genica e la loro regolazione (i.e., su scala microscopica).

Nello specifico, i ricercatori dell'IAC-CNR hanno implementato il processo di differenziamento dei linfociti T-helper in quattro distinti fenotipi compresi quello pro- e quello anti-infiammatorio oltre al differenziamento dei macrofagi in caratteri equivalenti. Il lavoro ha richiesto la combinazione di metodologie di simulazione basata su agenti con le reti Booleane.

Tale lavoro dimostra che i modelli multiscala possono integrare i dati immunologici generati su diverse scale, e possono essere usati per descrivere e ottimizzare trattamenti terapeutici di malattie immunitarie complesse e, una volta validati, fornire un valido strumento per la diagnostica ed il trattamento.  Inoltre, questi modelli possono fornire in tempo reale, indicazioni personalizzate su valori nutrizionali utili al monitoraggio sanitario per mezzo di una mobile-app specifica attualmente in fase di sviluppo da Medisana, il partner industriale del progetto MISSION-T2D.

I membri dell'IAC partecipano al progetto COST Open Multiscale Systems Medicine (OpenMultiMed), il cui obiettivo è quello di fare massa critica in ambito europeo pee quel che concerne i sistemi multiscala nella medicina, proponento nuovi concetti, metodologie e tecnologie.

Collegamenti:

- MISSION-T2D http://www.mission-t2d.eu

- OPENMULTIMED http://www.cost.eu/COST_Actions/ca/CA15120

- MEDISANA http://www.medisana.com

Articoli:

- A. Cappuccio, P. Tieri, and F. Castiglione. Multiscale modelling in immunology: a review. Briefings in Bioinformatics 1-11 (2015) doi:10.1093/bib/bbv012 http://bib.oxfordjournals.org/content/early/2015/03/25/bib.bbv012.full

- Castiglione et al MISSION-T2D http://www.researchprotocols.org/2013/2/e44/